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藥物篩選

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新藥化合物篩選


新藥化合物篩選

中盛溯源已開展多種原代組織和iPSC定向分化來源的人體功能細胞的藥物篩選和測試研究。例如:使用人表皮角質細胞,對逾3000個化合物小分子庫進行高通量功能篩選。

將特定單個小分子導入角質微孔細胞培養中,根據細胞在形態(下圖)和分子水平上的不同表型,篩選出調節皮膚細胞衰老與凋亡的新藥小分子,可用于皮膚癌等惡性疾病的治療;篩選出調節皮膚細胞增殖與分化的新藥小分子,可應用于皮蘚和角質層過薄等皮膚疾病的治療。(標尺:10μm)


新藥開發——漫長、昂貴

新藥研發從最初的化合物發現、確定和優化,經過臨床研究階段,再到最終通過臨床試驗并擺放到藥柜進行銷售,是一個漫長、昂貴的過程。據統計,每開發一種新藥,平均需要至少10年的時間,耗費至少130億美金的直接費用。
需要如此長的時間以及如此龐大的研發費用,主要是因為藥物小分子在初期測試、臨床研究階段存在許多的不確定性因素。在過去的十多年中,全世界有成千上萬的人由于不可預知的藥物毒性而住院甚至死亡,因此產生的藥物損耗和治療費用高達數十億美金。至今為止有超過30%的藥物由于安全問題在進入臨床試驗階段之后被撤回。上述的這些原因,使得研發新藥的成本大幅提高。

目前新藥臨床前篩選的局限

在藥物進入臨床研究階段之前,需要通過各種技術和方法對藥物的生物活性、藥理和毒理作用進行評估。由于在常規的生物學及醫學研究進程中,難以獲得大量的人體病變功能細胞,尤其是病變早期的功能細胞,因此傳統的臨床前期檢測藥物毒性的試驗往往需要依賴實驗動物模型、癌細胞株或少量的人體原代細胞。但是很多時候,這些實驗模型和實際人體的生理狀況存在很大差異,直接導致了新藥開發在臨床試驗階段的高失敗率,從而造成了新藥研發的高投入,低產出的現象。
(1)假陽性結果:某些藥物在體外實驗時存在明顯的毒性,如暗示可能會對心肌細胞的功能造成影響甚至死亡,但實際上這些藥物在真實的人體試驗中并沒有出現這種情況,這就可能導致某些潛在的藥物被誤解,在臨床前期就夭折。
(2)假陰性結果:某些在體外測試中沒有問題的藥物,在后面的臨床試驗中卻會對患者造成明顯的傷害,極大地損害了臨床I期參與者的權益。

iPSC來源的人體功能細胞用于新藥研發的優勢

iPSC能夠在體外特定環境誘導下分化為多種人體功能細胞,如神經細胞、心肌細胞、肝臟細胞、腎臟細胞等,研究人員可以利用這些細胞進行藥物小分子高通量篩選。如疾病特異性的iPSC可以分化為以前難以獲得的、有臨床應用價值的大量人體(病變)功能細胞用于病理機制的研究,針對性地進行新藥篩選、療效與安全性評估,極大地提高新藥研發的效率,且能大幅度降低成本。

iPSC來源的人體功能細胞在新藥開發不同階段的應用

(1)藥物開發早期的小分子化合物毒性篩選,在體外進行大規模高通量的針對藥物的肝臟毒性、腎臟毒性、心臟毒性或神經毒性進行篩選,初步篩選這些小分子化合物的安全性及合適的濃度范圍。

(2)使用疾病模型iPSC來源的功能細胞進行疾病相關的有效性測試,篩選出對疾病治療有效的候選藥物及劑量范圍,用于進一步研究。

(3)使用iPSC來源的功能細胞代替目前的臨床I期試驗的安全性評估,避免臨床I期試驗階段的藥物毒性對患者的傷害,提升對受試者權益的保護。

應用實例

(1)2012年,日本科學家Shina Yamanaka的研究團隊在《科學轉化醫學》期刊上發表文章,他們利用家族性肌萎縮側索硬化癥(ALS)患者的成體細胞構建出了ALS-iPSC疾病模型,隨后通過這一模型成功篩選出一種可以改善ALS患者運動神經元異常表型的化合物——漆樹酸(anacardic acid),一種組蛋白乙酰基轉移酶抑制劑。
參考文獻:Egawa, N., Kitaoka, S., et al. (2012). Drug screening for ALS using patient-specific induced pluripotent stem cells. Science Translational Medicine, 4(145), 145ra104.

(2)2013年,哈佛大學干細胞研究所的Yang和Gupta等人在《細胞-干細胞》期刊上發表文章稱,利用ALS患者的iPSC來源的運動神經元成功篩選出一種被稱作kenpaullone的化合物,該化合物比目前市場上用來治療ALS的藥物更加便宜、有效。
參考文獻:Yang, Y. M., Gupta, S. K., et al. (2013). A small molecule screen in stem cell-derived motor neurons identifiesa kinase inhibitor as a candidate therapeutic for als. Cell Stem Cell, 12(6), 713-726.

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