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疾病模型iPSC細胞系


體外疾病建模

體外疾病建模是指利用攜帶疾病基因的患者體細胞在體外制備出疾病特異性的誘導多能干細胞(iPSC),然后通過將這些iPSC分化為與疾病相關的功能細胞,如神經細胞等,在培養皿中再現該疾病的基因型和表型特征,進而研究這些疾病的發生機理,為尋找有效的治療方案、開發新的治療藥物提供新思路。

疾病特異性iPSC細胞系的應用

由于可用于實驗的人體細胞的稀缺性和個體之間的差異性,世界范圍內藥物的開發和測試主要依賴于動物實驗和癌變細胞株以及有限的遺體捐獻細胞,這種模式直接導致了新藥開發在臨床試驗階段的高失敗率。iPSC技術的出現使得各種人體細胞的工業化生產成為可能,建立一個包含多種疾病類型尤其有遺傳因素疾病的iPSC細胞庫,并分化為各種功能缺陷或病變的功能細胞類型,將大大提升新藥開發的效率并且大幅度降低研發成本。
自2008年以來,關于疾病特異性iPSC細胞系的研究越來越多,涉及神經組織、血液、心臟、胰島、肝臟、 等多種人體組織器官的遺傳疾病。涵蓋的疾病類型包括肌萎縮側索硬化(ALS)、脊髓性肌萎縮癥(SMA)、帕金森病(PD)、亨廷頓舞蹈癥(HD)、精神分裂癥、早年衰老綜合癥、范可尼貧血、家族性自主神經失調綜合征、I型糖尿病、先天性角化不全癥、肝臟代謝疾病等。

應用范圍

(1)新藥篩選
通過制備患者來源的疾病特異性iPSC細胞系,然后將這些iPSC分化為與疾病相關的功能細胞,可以更直觀更容易的反應疾病的病理生理情況,對于藥物篩選十分有利。大規模藥物篩選通常需要很多細胞,因為iPSC可以在體外無限增殖,所以疾病特異性iPSC及其分化的成體功能細胞是可以無限提供的,并且產業化制備可以保證細胞批次間質量的一致性和穩定性。
(2)藥物安全性評估
使用iPSC模擬臨床I期試驗在體外測試藥物的毒性反應,部分替代目前的臨床I期試驗直接在正常人體身上的測試,從而避免臨床I期階段的藥物毒性對患者的傷害,大大提升了對受試者權益的保護。
(3)疾病病理機制研究
疾病特異性iPSC在體外分化成人體功能細胞的過程可以很好的再現疾病的發生過程,對研究疾病的演變如神經病變性疾病和神經發育異常疾病的發展過程和研發早期疾病預防、干預手段尤為有利。
(4)基因治療
使用基因編輯技術,研究者可以對攜帶基因缺陷的疾病模型iPSC進行基因修正,或者將具有治療作用的基因植入iPSC中,以達到治療目的。

應用實例

(1)2009年,俞君英博士所在的研究小組在《自然》期刊上發表文章,首次利用脊髓性肌肉萎縮癥(SMA)患病兒童的皮膚細胞構建出了SMA-iPSC體外疾病模型。SMA-iPSC分化而來的神經元真實再現了SMA的表型特征。

參考文獻:Ebert, A. D., Yu, J., et al. (2009). Induced pluripotent stem cells from a spinal muscular atrophy patient. Nature,457(7227), 277-80.


(2)2012年,中國科學院生物物理研究所劉光慧研究員同美國Salk研究所研究人員一項合作研究成果發表于《自然》期刊上。他們首次利用iPSC技術揭示了帕金森氏病(PD)患者腦內神經干細胞隨著衰老過程而發生退行性病變的機制,這一研究成果為診斷、預防與治療PD提供了新的潛在靶點。

參考文獻: Liu, G. H., Qu, J., et al. (2012). Progressive degeneration of human neural stem cells caused bypathogenic lrrk2. Nature, 491(7425), 6037.


(3)2015年,斯坦福大學醫學院Joseph Wu的研究團隊在《細胞-干細胞》期刊上發表文章,他們利用家族性擴張型心臟病(DCM)患者iPSC來源的心肌細胞(iPSC-CMs)構建的疾病模型發現,DCM患者的iPSC-CMs中磷酸二酯酶(PDEs)2A和3A表達上調導致β腎上腺素能激動劑去甲腎上腺素作用減弱,暗示藥物抑制PDE2A和PDE3A的表達能夠恢復DCM患者的心肌細胞中的β腎上腺素信號通路,達到治療DCM疾病的目的。
參考文獻: Wu, H., Lee, J., et al. (2015). Epigenetic regulation of phosphodiesterases 2a and 3a underliescompromised β - ?adrenergic signaling in an ipsc model of dilated cardiomyopathy. Cell Stem Cell, 17(1), 89.
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