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行業新聞

利用iPSC技術成功在體外建立迷你肝臟模型

2019/06/06


脂肪性肝炎是指由各種原因導致肝實質細胞的脂肪堆積過多引起病變,是脂肪肝的中度階段。據報道,在我國30-50歲中有10%的人患脂肪肝,50歲以上人群則高達24%,這類肝病的發病率還在不斷上升,并一躍成為除病毒性肝炎之外的第二大肝病,在可見的未來,脂肪肝性肝炎將成為全球公共衛生的重大挑戰到目前為止,尚無防治的特效藥。

近日,日本東京醫科大學的Rie Ouchi等利用人誘導多能干細胞(iPSC)培育出直徑大約0.2毫米的迷你肝臟,并用于脂肪性肝炎疾病模型的構建和藥物篩選。這項研究成果發表在《Cell Metabolism》雜志上。

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脂肪性肝炎發病機理復雜,現在仍有很多知識空白,而且目前在動物模型中進行相關的研究未能成功研發出有效藥物。巨大的市場需求,使得在體外構建肝臟疾病模型用于藥物研發變得尤為重要。iPSC體外疾病建模技術可以研究疾病的發生機理,為尋找有效的治療方案、開發新藥提供新思路。但大多數實驗室采用2D和3D細胞培養技術,缺乏對細胞生存微環境的構建,如促纖維化或炎性環境等。

Rie Ouchi等人采用iPSC技術與“the foregut generation”相結合的方法建立肝臟“類器官”(HLO),通過檢測發現HLO和原代肝臟組織具有高度相似的基因表達以及幾乎相同的細胞譜系特異性。之后,他們用游離脂肪酸(FFA)處理HLO,使得堆積在HLO里的脂肪發生變性并導致炎性反應,成功建立伴有炎性反應的HLO模型,將其定義為脂肪性肝炎(sHLO),并發現FFA在sHLO模型內的濃度越高、浸潤時間越長對脂肪變性、炎癥程度以及纖維化的影響越大。這表明肥胖等原因導致的脂肪性肝炎可以通過控制FFA的攝入減輕病癥。

Wolman病是脂肪性肝炎的另一類病因,它是由于體內缺少溶酶體酸性脂肪酶(LAL)而導致患者肝部累積大量脂肪并形成纖維化甚至硬化,這種病目前僅有一種非常昂貴的治療方式,每位患者需要花費大約50萬英鎊。此前,Ding和Attia團隊的研究表明奧貝膽酸(OCA)可以抑制由于缺乏LAL而過度激活的雷帕霉素靶蛋白信號通路。Dash等人對OCA進一步研究發現,它刺激回腸內FGF19的合成,然后由FGF19對肝臟產生作用。

于是,Rie Ouchi等人利用Wolman病人來源的iPSC構建了3個纖維化程度嚴重的sHLO模型,然后將FGF19加入模型中,通過一周的觀察發現FGF19顯著降低sHLO模型的纖維化程度,證實了Ding、Attia以及Dash等人的研究和猜想,并強調FGF19和OCA在Wolman病中潛在的價值,為研發治療該病的新藥提供思路。

隨著iPSC技術的出現使得各種人體細胞的工業化生產成為可能,建立一個包含多種疾病類型尤其有遺傳因素疾病的iPSC細胞庫,并分化為各種功能缺陷或病變的功能細胞類型,將大大提升新藥開發和疾病模型構建的效率并且大幅度降低研發成本。從Rie Ouchi等人的實驗中,我們不難看出iPSC在疾病模型構建以及藥物篩選中發揮重要的作用。

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?參考文獻:

1、鄭全喜, 王昆, 劉超. 非酒精性脂肪性肝病動物模型的研究進展[J]. 中國實驗方劑學雜志, 2013, 19(2):357-360.

2、Rie Ouchiet al . Modeling Steatohepatitis in Humans with Pluripotent Stem Cell-DerivedOrganoids Cell Metabolism. May 30, 2019?.

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